dna双螺旋结构的特征(dna双螺旋结构要点简介)

噬菌体(图片来源:NIAID)

1977年，发表在《自然》杂志上的一项研究发现，A碱基并不存在于一个噬菌体的DNA中，而是被一种新的碱基——二氨基嘌呤(Z碱基)完全取代，它与双链DNA中的T碱基配对。

最近，噬菌体Z碱基的研究有了新的进展。《科学》上的三篇文章共同揭示了一个惊人的结果:至少有100多种噬菌体可以在宿主体内合成Z碱基，它们的DNA都使用Z和T、C、g的配对形式，为什么会出现这些新的碱基，它们可能会带来哪些变化？这些问题的答案也一一揭晓。

1953年，克里克和沃森在《自然》杂志上发表论文揭示了DNA的双螺旋结构，并于1962年与英国分子生物学家莫里斯·威尔金斯分享了诺贝尔生理学或医学奖。DNA由两条反平行的DNA单链组成，含有四个碱基，其中A和T之间形成两个氢键，C和G之间形成三个氢键，用于维持DNA结构的稳定性。

除了组成DNA的四种常见碱基(A、T、C、G)外，近年来科学家发现双链DNA上的碱基可以被修饰，如甲基、甲酰基、羧基等。但是，这些修饰碱基在DNA中所占的比例非常小。

最近，在《科学》杂志上发表的三篇论文中，中国和法国的科学家发现，大量噬菌体(一类病毒)中的DNA与其他生物不同。它的DNA结构也是稳定的双螺旋结构，但构成DNA的腺嘌呤(碱基A)被另一个碱基——二氨基嘌呤完全取代，缩写为Z碱基。其中一篇论文的通讯作者、天津大学药物科学与技术学院张艳教授说，这个碱基也是自然界中除了A、T、C、g之外，第五个可以形成DNA双螺旋结构的碱基。

许多噬菌体的DNA由Z、T、C和G碱基组成(图片来自论文)

“这个新碱基打破了之前Crick等人定义的经典DNA双螺旋结构，我们可以称之为能够构建DNA双螺旋的‘第5个碱基’。”张艳在接受《环球科学》采访时表示，“在我们的研究中，发现这种DNA的稳定性比传统DNA更高，我们推测Z和T可能形成三个氢键。这也意味着DNA有了新的物理和化学性质。”法国科学家发表的另外两篇文章也证实了张炎教授等人的研究。

没人关心的研究

1977年，Z base首次出现在《自然》杂志发表的一篇文章中。当时苏联科学家分析了能感染蓝藻的S-2L噬菌体(又称噬藻体)的基因。根据光谱分析数据，他们发现了除T、C、G之外的另一种碱基，并通过酸水解实验证实了这种未知碱基就是二氨基嘌呤(Z)。

首次发现这一现象后，他们通过酶解实验反复验证，证实了S-2L噬菌体的DNA确实是由这四个碱基的脱氧核苷酸组成的，其中Z和T的含量相近，在DNA中是成对的。但几十年来一直没有相关的研究进展。

张炎教授等人由于长期从事酶学和生物基础代谢的研究，注意到了S-2L噬菌体。当他们重新审视这篇文章时，问题也出现了——为什么这种噬菌体的DNA含有新的碱基？这个碱基是怎么合成的？

在新的研究中，他们发现S-2L噬菌体入侵宿主后，会利用自身基因合成的两种酶——dat pase和PurZ。PurZ扮演了一个关键角色。可与细菌中的酶类一起发挥作用，促进二氨基嘌呤脱氧核苷酸(如dZTP)的形成。随后，S-2L噬菌体自身的DNA聚合酶可以将其作为底物，将Z碱基添加到新合成的噬菌体DNA中。

噬菌体DNA中碱基A的消失依赖于dATPase。它能直接降解含碱基A的脱氧核苷酸，阻止其参与DNA合成。除了S-2L噬菌体，有些噬菌体还能合成酶DUF550，它不仅能与PurZ协同提高合成dZTP的效率，还能部分降解含有一个碱基的脱氧核苷酸。

来自噬菌体的四种酶(红色)在DNA(包括Z碱基)合成中的作用。图片来自报纸。

为什么这种噬菌体需要新的碱基？这与他们的生活方式密切相关。噬菌体可以吸附在细菌表面，像注射器一样将自身的DNA注入细菌。但在细菌能够大量繁殖之前，它首先需要面对细菌中的“免疫系统”——限制性内切酶。当外来DNA入侵时，细菌的限制酶可以切割这些外来DNA上的特定基因序列，并促进其降解。

当DNA序列中的一个碱基被完全替换后，细菌中的限制性内切酶就无法识别它，所以细菌没有防御措施，只能等待被噬菌体占领。S-2L噬菌体不是唯一可以利用这种新碱基的噬菌体。在发表于《科学》杂志的文章中，张艳等人发现了100多种可以表达PurZ和相关基因的噬菌体，其中大部分来自于足病毒科和丝泡病毒科。他们推测，如果一个噬菌体的基因组中含有人工合成的PurZ等基因，就可以证明其DNA中的A碱基已经被Z碱基完全取代，那么拥有这种DNA的噬菌体可能远不止这些。为了证明这个猜想，他们还需要一种新的噬菌体进行验证。

从头开始

为了验证这一猜想，他们选择了SH-AB 15497，这是一种可以感染不动杆菌的噬菌体。由于噬菌体DNA序列的特殊性，只能通过化学分析方法——液相色谱和纳米孔测序技术进行测序。

与Z碱基合成相关的酶基因在各种噬菌体基因组中的分布(图片来自论文)

在上海科技大学赵教授和美国伊利诺伊大学团队的合作下，张艳教授等人最终确认噬菌体SH-Ab 15497的DNA中的碱基组成为Z、T、G、c，在培养噬菌体时，他们发现当他们感染细菌时，可以快速分裂细菌，这意味着细菌的“免疫系统”失效了，新的DNA组成并不影响噬菌体的繁殖。

在《科学》杂志的另外两篇论文中，一项研究证实了PurZ在通过一种可以感染弧菌的噬菌体合成Z碱基中的关键作用。此外，PurZ似乎与古细菌中的PurA相似。另一篇文章表明，通过长尾噬菌体将PurZ酶基因连接到DNA上的DNA聚合酶与细菌中含有的DNA聚合酶I具有高度的相似性。这一发现表明，Z碱基可能与很久以前的A碱基同时存在于细菌中。

可解决的问题

Z碱基的发现不仅动摇了克里克和沃森在1953年提出的DNA双螺旋结构，而且促进了更多实用研究的发展。“虽然目前只知道这种DNA的分子结构更加稳定，其他理化性质还需要进一步研究，”张艳教授说。“然而，借助目前发现的PurZ等酶，我们可以大量、低成本地合成这些酶来合成这种DNA，然后确认并利用其特性。”

这些应用将扩展到DNA折纸、DNA存储技术和噬菌体疗法。这种DNA比传统DNA更稳定，可能会增加DNA折纸结构的稳定性和折叠效率。新碱基的加入可以增强DNA存储中信息加密的能力。

在公共卫生领域，超级耐药细菌的传播正在让更多抗生素失效。然而，噬菌体疗法给了人们对抗耐药细菌的一线希望。然而，目前，这种疗法仍然存在障碍。不是所有的噬菌体都能起作用。在治疗特定的超级耐药菌感染时，往往需要在各种环境中寻找一些特定的有效噬菌体，这是一项极其繁琐的工作。这些具有新DNA的噬菌体可以忽略细菌中的“免疫系统”，并可能在这种治疗中发挥作用。