肌节(肌节名词解释生理学)

肌肉是人体最重要的组织之一，骨骼肌的正常工作保证了我们能够有效准确的进行运动。骨骼肌细胞由许多肌原纤维组成，每个肌原纤维由几个肌节段连接。在肌节中，由肌球蛋白组成的粗丝和由肌动蛋白组成的细丝相互作用产生肌肉的收缩和舒张。

图一。骨骼肌的层次结构。(随侍，2016【1】)

一直以来，人们都在通过研究肌节的结构来提高对肌肉工作机制的认识。自三百多年前安东尼·范·列文虎克首次在显微镜下观察到肌节以来，随着显微镜尤其是电子显微镜技术的发展，对肌节结构的研究不断深入。

1954年两篇关键文章[2，3]提出了肌丝滑动理论，通过观察肌节的结构来解释肌肉收缩[注1]。在随后的几十年里，研究人员获得了不同种类肌肉片段的二维图像，一些研究人员利用断层成像技术重建了肌肉片段的三维图像。但由于技术的限制，肌肉样本通常要经过化学固定、染色、机械切割等多道工序。，导致获得的图像分辨率有限，样本通常局限于非常规则的肌肉(如昆虫肌肉)。

因此，近年来对肌肉相关结构的研究大多采用分而治之的策略:由于获得完整的肌肉肌节结构存在诸多困难，研究人员采用了先进的结构生物学方法(如X射线晶体学和单粒子cryo-EM)来获得单一的高分辨率蛋白质或蛋白质复合物结构。通过这些单独的结构，他们推测它们在肌节中的相互作用。然而，在不同的环境中，蛋白质的形式是不同的。要真正了解肌肉的构成、收缩和舒张的状态以及各种肌肉疾病的发生机制和诱因，还是要研究一个完整的肌肉节段的结构。

2021年3月24日，德国马普分子生理学研究所的Stefan Raunser(共同第一作者为王和Michael Grange)和英国国王大学学院的Mathias Gautel在《细胞》杂志上发表了一篇题为《脊椎动物骨骼肌中Sarcomore组织的分子基础》的文章。研究人员使用最新的低温聚焦离子束铣削技术和电子低温断层扫描技术，首次揭示了肌肉片段的高分辨率三维图像，肌肉片段是骨骼和心肌细胞的基本收缩单位。

首先，从小鼠中提取的肌原纤维通过投入冷冻的方法在极低温度(约-175℃)下保持在接近天然的状态。随后，通过聚焦离子束将肌原纤维切成约100纳米厚的薄片。利用电子冷冻断层扫描的方法[注2]，作者直接观察到了肌节的完整三维结构，没有任何染色。

整个过程对肌肉样品的损伤很小，最大程度的保持了蛋白质的水合状态和原始性。在电子显微镜下，可以清楚地区分肌节的各个区域，如M带、A带、I带和Z盘。在更高的放大倍数下，研究人员可以三维追踪每条肌丝空，甚至可以看到整个肌段中单个蛋白质亚单位的精细结构。

图二。透射电镜下肌节的亚结构和示意图。

首先，作者对A带中的横桥进行了分析。横桥是粗细肌丝之间的横向连接，由肌球蛋白的头域组成，也是肌丝滑动的“马达”。由于极高的分辨率，可以直接观察到每个肌球蛋白的头部。通过分析这些横桥的分布，作者发现横桥一般每隔37 nm出现一次，但具体的结合位点和横桥的数量是随机的，这表明肌球蛋白和肌动蛋白在肌肉中的结合只受其位置和方向的限制，没有其他因素调节。同时，作者还发现，肌球蛋白的两个头可以分离并结合成两条不同的细丝。然后，作者用亚断层平均法首次分析了双头肌球蛋白与细丝结合的完整结构。这种分辨率约为1 nm的结构揭示了肌球蛋白、肌动蛋白和原肌球蛋白原位结合的细节。同时，这种双头肌球蛋白结构呈现出新颖的构型。轻链中两个头的弯曲是完全相反的，这第一次解释了肌球蛋白的两个头是如何同时工作并能产生相同的扭矩和步幅的。

图3。a带中细丝和肌球蛋白复合物的结构。

接下来，作者将注意力转向I带，它是连接A带和Z线的区域。长期以来，科学家从肌节的横截面上发现肌丝在A带是六边形，在Z线上是四边形，但不知道两种分布是如何过渡的。通过追踪I带中的每一条肌丝，作者证实了这种转变没有固定的规律。通过子断层的平均，作者分析了I区的细丝结构。有趣的是，带I中的肌动蛋白与带A中的肌动蛋白位置不同..虽然科学家在体外已经知道，伴侣蛋白会根据是否与肌球蛋白结合以及钙离子的浓度改变其状态，但这种原位结构的差异告诉我们，伴侣蛋白在一个肌肉片段中的调节不是全局的，而是局部的。

图4。I波段细丝结构

最后，分析了Z线区域的结构。与以往从二维图像获得的信息不同，作者发现Z线的粗细是可以改变的，就像一个平行的铰链，而这些不同的构型可能与肌肉节段中的张力有关。通过对Z线区域的细丝和横向连接(即α-肌动蛋白)的分析，作者获得了Z线区域的三维分子模型。与以前的认知不同，这个模型显示了一个不规则的α-肌动蛋白网络。同时，作者还发现α-肌动蛋白成对出现，相距约6 nm，这表明它们可以结合两个相邻的肌动蛋白亚基。

图5。Z线区域的组织结构

综上所述，这项研究是科学家第一次在分子水平上直观地探索肌节的三维结构。研究人员观察到了最接近真实状态的肌节中蛋白质的分布，揭示了与肌丝相关的蛋白质的一系列分子细节，推翻了大多数人认为肌节中的结构像几何图形一样规则的认知，展示了哺乳动物肌肉结构的灵活性。这些看似“非正式”的不规则组合，帮助哺乳动物的肌肉应对各种外力。更重要的是，这项研究只是一个开始，类似的方法可以很容易地推广到不同状态甚至疾病的肌肉样本。由于老鼠的肌肉与人类的肌肉非常相似，下一步研究人员计划从活检或多能干细胞中研究肌肉组织。很快人们就可以在分子甚至原子水平上研究肌肉疾病和衰老，为未来治疗肌肉疾病奠定基础。

位于德国马普分子生理学研究所的Stefan Raunser集团现招聘优秀博士后和博士生。

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注:肌丝滑动理论:在一个肌节内，粗肌丝和细肌丝交替排列，细肌丝和粗肌丝的长度保持不变。细丝在粗肌丝之间滑动，导致肌节长度缩短，从而形成肌肉收缩。

注:电子断层扫描:电子显微镜成像的一种策略。当样品沿轴倾斜时，透射电镜可以获得多角度的投影图像，最后通过计算可以重建三维图像。

原始链接:

https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.02.047

制版师:十一

参考

1.乡绅JM。(2016)肌肉收缩:滑动细丝历史，肌节动力学和两个赫胥黎，全球心脏病学科学与实践2016:11

2.赫胥黎和汉森(1954)。肌肉收缩和拉伸时横纹的变化及其结构解释。自然173，973–976。

3.赫胥黎和尼德格尔克(1954)。肌肉收缩时的结构变化；活肌纤维的干涉显微术。自然173，971–973。