肺癌药物(24种肺癌靶向药物)

靶向治疗改变了基因改变的晚期非小细胞肺癌的治疗模式。CSCO指南推荐的非小细胞肺癌检测目标包括:EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、NTRK、MET、RET、HER2。现总结除KRAS外常用的靶向药用方法。

EGFR突变

最常见的突变是外显子19缺失和L858R突变，占EGFR突变的90%。包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达替尼和奥替尼。奥昔替尼和阿梅替尼可用于后续T790M突变。

吉非替尼

适应症:EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌。上市，医保。

临床研究:IPASS研究，吉非替尼对比化疗，ORR 71.2% vs 47.3%，PFS 9.5个月vs 6.3个月。

用法:250毫克，每日一次，空口服或随食物服用。可以溶于水，可以饮用。

剂量调整:发生3级及以上不良反应后可短时间(不超过14天)停药，再恢复250 mg qd。肝转移引起的中到重度肝损害不需要调整剂量。

不良事件:皮肤反应、腹泻。特别要注意间质性肺炎(发病率约为2% ~ 3%)、肝毒性和眼部症状。

联合用药:避免使用CYP3A4强诱导剂或强抑制剂。酸抑制剂可能会降低疗效。服用华法林，好好监测PT-INR。

埃罗替尼

适应症:同上。上市，医保。

临床研究:EURTAC研究，厄洛替尼对比化疗，ORR 58%对15%，PFS 9.7个月对5.2个月。

用法:150 mg qd口服，空腹部(至少饭前1 h或饭后2 h)。

剂量调整:减少50毫克。肝损伤(胆红素> 3 Uln)患者慎用，轻中度肾损伤无需调整剂量。

不良事件:皮肤反应、腹泻。特别要注意间质性肺炎(发病率约为1% ~ 2%)、肝毒性和眼部症状。

联合用药:避免使用CYP3A4强诱导剂或强抑制剂。酸抑制剂和吸烟可能会降低疗效。服用华法林，好好监测PT-INR。

盐酸艾可替尼片

适应症:同上。上市，医保。

临床研究:ICOGEN研究，依西替尼vs吉非替尼，PFS 4.6个月vs 3.4个月，ORR 27.6% vs 27.2%。

用法:125 mg，每日三次，空口服或随餐服用。

剂量调整:AE不耐受时，可停药1 ~ 2周，再恢复至125 mg tid。

不良事件:皮疹、腹泻。要特别注意间质性肺炎。

联合用药:由CYP3A4和CYP2C19代谢。使用CYP3A4诱导剂和底物时要注意可能的相互作用。

法蒂尼

适应症:同上，晚期鳞状非小细胞肺癌含铂化疗。上市，医保。

临床研究:LUX-Lung系列，LL3，阿法替尼对比化疗，ORR 61%对22%，PFS 11.1个月对6.9个月。

采用法:40 mg qd，30 mg qd(严重肾功能不全或体弱)。不宜与食物同服，饭后2小时以上或饭前1小时服用。

剂量调整:减量10 mg，qd不耐受20 mg，永久停药。

不良事件:腹泻、皮肤、间质性肺炎(约1.5%)。

联合用药:不被CYP酶系统代谢。与P-gp抑制剂和诱导剂有相互影响(与P-gp抑制剂合用10 mg，与诱导剂合用10 mg)。含有乳糖，乳糖不耐受者不宜使用。

达克蒂尼

适应症:同上。上市。

临床研究:ARCHER 1050，Daktinib vs Gefitinib，PFS 14.7个月vs 9.2个月。

用法:45毫克，每日一次，有或无膳食，30毫克，每日一次。

剂量调整:减量15 mg，qd不耐受15 mg，永久停药。

不良事件:腹泻、皮疹、甲沟炎、口腔粘膜炎和皮肤干燥。重视间质性肺炎(1.3%)。轻度肝损伤不需要减。

联合用药:避免与质子泵抑制剂(PPI)同时服用。需要服用H2受体拮抗剂时，应提前6小时或晚10小时服用。避免同时服用CYP2D6底物。

奥蒂尼

适应症:敏感突变晚期非小细胞肺癌的一线治疗；EGFR TKI治疗后T790M突变的晚期非小细胞肺癌。上市，二线是医保。

临床研究:AURA3，奥昔替尼对比化疗，PFS 10.1个月vs 4.4个月。在FLAURA研究中，与第一代TKI相比，PFS PFS为18.9个月对10.2个月，OS为38.6个月对31.8个月。

用法:80毫克，每日一次。空对胃或随餐服用。服用整片药片，不要弄碎或咀嚼。它可以溶解在水中饮用。EGFR突变的脑转移或脑膜转移患者首选奥西替尼。

剂量调整:剂量可暂停或减少至40毫克，每日一次。轻度肝损害和轻中度肾损害的患者不需要调整剂量。

不良事件:皮肤反应、腹泻。特别要注意间质性肺炎(3.3%)和Q-T间期延长。

联合用药:避免使用CYP3A4强诱导剂和强抑制剂。

阿梅蒂尼

适应症:EGFR TKI治疗后T790M突变和进展的晚期非小细胞肺癌。上市，非医保。

临床研究:APOLLO研究，ORR 68.9%，PFS 12.3个月。

用法:110毫克，每日一次。空对胃或随餐服用。服用整片药片，不要弄碎或咀嚼。

剂量调整:剂量可暂停或减少至55毫克，每日一次。轻度肝损害和轻中度肾损害的患者不需要调整剂量。

不良事件:皮肤反应、口腔炎、腹泻、贫血。常规剂量未报告间质性肺炎。要特别注意心律不齐。

联合用药:避免使用CYP3A4强诱导剂和强抑制剂。P-gp底物和P-GP底物可能存在某种相互影响。

ALK重排

ALK重排占NSCLC的5%，已有5个tki被批准。一线可用阿莱替尼、布加替尼、塞来替尼、克唑替尼，后续可用阿莱替尼、布加替尼、塞来替尼、劳拉替尼。

佐替尼

适应症:一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌，ROS1阳性晚期非小细胞肺癌。上市，医保。

临床研究:PROFILE1014研究，克唑替尼的比较化疗，PFS 10.9个月vs 7.0个月。

用法:250 mg bid，随餐或不随餐。不要与葡萄汁和葡萄柚汁一起服用。取整粒，不要咀嚼或溶解，不要打开胶囊。

剂量调整:第一次200 mg bid，第二次250 mg qd，仍不耐受，永久停药。肝损伤应谨慎对待。轻度肾损害无需调整剂量，重度肾损害(CCR < 30 ml/min)剂量为250 mg，qd。

不良事件:肝功能和视力异常。特别要注意间质性肺炎(2.5%)和Q-T间期延长。

联合用药:避免使用CYP3A4强诱导剂和强抑制剂。

塞尔蒂尼

适应症:克唑替尼进展的晚期非小细胞肺癌。ALK阳性晚期非小细胞肺癌的一线治疗。上市，医保。

临床试验:ASCEND-4研究，塞来替尼750 mg对比化疗，PFS 16.6个月vs 8.1个月；ASCEND-8，塞来替尼450毫克对750毫克，PFS NR对15.4个月。

用法:450毫克，每日一次，随餐口服。

剂量调整:减少剂量150 mg。150 mg qd不能耐受，永久停药。轻度肝损伤不需要调整剂量。

不良事件:胃肠道反应、肝毒性、间质性肺炎(4%)、心律失常和高血糖。

联合用药:为避免CYP3A4强抑制剂，必须使用时塞来替尼应减量1/3。

莱蒂尼

适应症:克唑替尼进展的晚期非小细胞肺癌。ALK阳性晚期非小细胞肺癌的一线治疗。上市。医疗保险。

临床研究:ALEX研究，阿莱替尼vs克唑替尼，PFS 34.8个月vs 10.9个月。

用法:600 mg bid，随餐口服。无需粉碎、溶解或打开胶囊，直接服用。

剂量调整:减量150 mg，第一次450 mg bid，第二次300 mg bid，不耐受，永久停药。轻度肝损伤无需调整剂量，重度肝损伤450 mg bid。肾脏损伤不需要调整剂量。

不良事件:肝损伤、疲劳、水肿和肌痛。注意间质性肺病(0.4%)和心动过缓。

联合用药:没什么特别的。

加蒂尼

适应症:克唑替尼进展和ALK阳性晚期非小细胞肺癌一线治疗后的ALK阳性晚期非小细胞肺癌(FDA)。中国不在列。

临床研究:在ALTA研究中，布加替尼无瘤生存期为12.9个月。阿尔塔-1L研究，布加迪尼vs克唑替尼PFS 24.0个月vs 11.0个月。

用法:90 mg qd，持续一周，然后180 mg qd，空口服或随餐服用。服用整片药片，不要压碎或咀嚼。

剂量调整:如发生3级以上不良反应，将暂时中止治疗，停药2周以上重新开始先导剂量。无法将耐受性调整至60 mg qd，无法耐受永久停药。

不良事件:间质性肺炎(9.1%)，尤其是服药后一周内，高血压、心动过缓、视力障碍、肌酸磷酸激酶升高、胰酶升高、高血糖。

联合用药:避免使用CYP3A4强诱导剂、强抑制剂和底物。避免葡萄柚。

劳拉·蒂尼

适应症:ALK阳性晚期非小细胞肺癌(经至少一种ALK抑制剂治疗后的FDA(FDA，日本，欧盟))。Mainland China不在列表中。

临床研究:B7461001研究，ORR 48%。

用法:100毫克qd饭前饭后。服用整片药片，不要咀嚼或压碎它。

剂量调整:减少25毫克。如果每天一次50毫克不能耐受，则永久停药。轻度肝损伤不需要调整剂量。轻度和中度肾损害不需要调整剂量。

不良事件:水肿、周围神经病变、认知影响、呼吸困难、体重增加、情绪变化、腹泻、高脂血症。注意间质性肺炎(1.5%)和房室传导阻滞。

联合用药:避免使用CYP3A4强诱导剂、强抑制剂和底物。

ROS1重排

全球批准的药物包括克唑替尼和恩替卡韦。舍替尼、布加迪尼、劳拉替尼、卡波替尼也有效。

佐替尼

临床研究:PROFILE 1001，PFS 19.3个月，ORR 71.7%。

用法与前面描述的相同。

恩特雷蒂尼

适应症:在以前的治疗过程中ROS1融合阳性的晚期NSCLC(FDA)。中国不在列。

临床研究:II期STARTRK-2，I期STARTRK-1和I期ALKA-372-001，ORR 78%，DOR ≥ 12个月55%。

用法:600 mg qd，随餐或空腹部服用，整粒胶囊不能打开、压碎、咀嚼或溶解。儿童300毫克/平方米，每日一次。

剂量调整:按200 mg递减，qd对200 mg中位CYP3A抑制剂不耐受者永久停药，200mg qd严重CYP3A抑制剂:100毫克，每日一次。

不良事件:味觉障碍、疲劳、头晕、水肿、腹泻、肌酐升高、周围神经病变。注意间质性肺病(1.6%)和心脏毒性(充血性心力衰竭和QT间期延长，4.8%)。

联合用药:避免与CYP3A4强抑制剂、强诱导剂、底物同时使用，PPI会降低其血药浓度。

Bravv600e突变

达拉非尼和曲美替尼的组合。

达拉菲尼

适应症:晚期brav600e突变黑色素瘤、甲状腺癌、NSCLC(中国只批准黑色素瘤适应症)。

临床研究:在II期研究中，达拉非尼+曲美替尼的ORR为63%，中位PFS为9个月。

用法:150 mg bid，至少在饭前1小时或饭后2小时服用。不要打开、挤压或毁坏胶囊。

剂量调整:轻度肝损伤无需调整剂量，中重度肝损伤慎用。轻度和中度肾损害不需要调整剂量。

不良事件:角化过度、头痛、发热、关节炎、脱发、手足皮肤综合征。

联合用药:避免与CYP3A4或CYP2C8的强抑制剂或诱导剂一起使用。增加胃内pH值可能会降低其浓度。

特里替尼

用法:2毫克，每日一次

剂量调整:轻度肝损伤无需调整剂量，中重度肝损伤慎用。轻度和中度肾损害不需要调整剂量。

不良事件:单药AE包括皮疹、腹泻、水肿、肝酶升高、贫血等。联合不良事件包括发热、疲劳、胃肠道反应、水肿、皮疹、咳嗽等。重视皮肤癌和间质性肺病。

MET 14外显子跳跃突变

有效药物包括克唑替尼(在中国上市但无适应症)、卡马替尼(FDA)和替泊替尼(日本)。

卡马替尼(capmatinib，INC280)

适应症:MET外显子14突变的晚期非小细胞肺癌(FDA)未在中国上市。

临床研究:在geometric mono-1中，新治疗患者的ORR为67.9%，DCR为96.4%，PFS PFS为9.69个月；治疗后ORR为40.6%，DCR为78.3%，PFS为5.42个月。

用法:400毫克每日两次

不良事件:水肿、恶心、肌酐升高、呕吐、疲劳和腹泻。

RET重排

Selpercatinib已获FDA批准。博蒂尼、凡德纳尼和BLU-667也有效。

✦塞尔帕替尼(LOXO-292)

适应症:晚期RET融合NSCLC，RET突变甲状腺髓样癌(FDA)。中国不在列。

临床研究:LIBRETTO-001研究表明，接受治疗的患者的ORR为64%，DOR为17.5个月。新诊断的病人中有85%是无效的。

用法:体重< < 50公斤，120毫克bid；体重≥ 50 kg，160 mg bid，空口服或随餐服用。拿走整个胶囊。不要压碎或咀嚼它。

剂量调整:减少40 mg。不耐受减少3次，则永久停药。轻度肝损伤不需要调整剂量，重度肝损伤减少。轻度和中度肾损害不需要调整剂量。

不良事件:肝酶升高、高血压、白细胞减少、腹泻、肌酐升高、高血压、疲劳和水肿。注意肺炎和肝毒性。

联合用药:避免将CYP3A4强抑制剂、诱导剂和底物一起服用，避免将CYP2C8底物一起服用，避免服用抗酸剂。

博蒂尼

适应症:晚期甲状腺髓样癌，肾细胞癌二线治疗，肝细胞癌二线治疗。中国不在列。

临床研究:在II期研究中，RET重排的非小细胞肺癌患者的ORR为28%，DCR接近100%。

用法:140 mg qd(甲状腺癌)；60 mg qd(肾癌、肝癌、肺癌)，忌与食物同食(饭前2小时及服药后1小时)，整丸吞服。

剂量调整:140毫克qd→100毫克qd→60毫克qd→40毫克qd。如果你不能忍受，就永久停止服用。轻中度肝损伤患者应减少剂量，重度肝损伤患者禁用，轻中度肾功能损伤患者无需调整剂量。

不良事件:腹泻、口腔炎、手足皮肤反应、高血压、胃肠道反应、肝酶升高、出血、血栓形成、穿孔或瘘、伤口并发症、蛋白尿等。

联合用药:避免与细胞色素P450酶(柚子等)同时服用。)，并避免与CYP3A4强抑制剂和强诱导剂同时服用。

凡塔尼

适应症:晚期甲状腺髓样癌。

临床研究:LURET研究，ORR 47%，DCR 90%，PFS 4.7个月。

用法:300毫克qd，随餐或不随餐，不粉碎，溶于水。

剂量调整:中重度肾功能不全200 mg，qd。不建议中度或重度肝功能损害患者使用。

不良事件:腹泻、皮疹、恶心、高血压、QT间期延长、蛋白尿。重视间质性肺病和QT间期延长。

联合用药:避免使用CYP3A4强诱导剂，避免服用可能延长QT间期的药物，PPI降低其血药浓度。

NTRK融合

NTRK融合治疗非小细胞肺癌具有较高的靶向治疗有效率。目前已有两个靶向药物受益，包括尚未在国内上市的拉罗替尼和恩替卡韦。

恩特雷蒂尼

适应症:NTRK融合阳性晚期实体瘤(FDA)治疗后进展。

临床研究:在STARTRK研究中，治疗前NTRK融合阳性的晚期实体瘤患者，ORR 57%，45% or≥12个月。

用法和以前一样。

洛替尼(LOXO-101)

适应症:NTRK融合阳性晚期实体瘤(FDA)治疗后进展。中国不在列。

临床研究:NAVIGATE等I/II期研究的总体ORR为75%。

用法:体表面积≥ 1.0 m2，100 mg bid，体表面积< 1.0 m2，100mg/m2 bid，随餐或不随餐。吞下整粒。不要咀嚼或压碎它。

剂量调整:按25 mg bid减量，减量3次不耐受永久停药。轻度肝损伤不需要减量，中重度肝损伤患者初始量需要减量50%，肾损害不需要减量。

不良事件:疲劳、恶心、头晕、呕吐、贫血、肝酶升高和咳嗽。

联合用药:避免使用CYP3A4强抑制剂和强诱导剂。

HER2突变

安妥珠单抗(T-DM1)

适应症:HER2阳性转移性乳腺癌的二线治疗。已上市，无肺癌适应症。

临床试验:II期篮子研究，ORR 44%，PFS月。

用法:3.6毫克/千克静脉注射q3w

剂量调整:第一次减剂量3 mg/kg，第二次减剂量2.4 mg/kg，不能耐受永久停药。对于轻度至中度肝损伤和轻度至中度肾损伤，无需调整剂量。

不良事件:疲劳、恶心、肌痛、血小板减少、头痛和转氨酶升高。注意肺毒性和肝毒性。

联合用药:避免与CYP3A4强抑制剂联合。

抗血管生成药物

贝伐单抗

适应症:联合化疗用于晚期非小细胞肺癌的一线治疗。联合厄洛替尼作为一线治疗EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌(欧盟批准)。

临床试验:ECOG 4599，OS 12.3个月vs 10.3个月，PFS 6.4个月vs 4.8个月，ORR 29.0% vs 12.9%。

用法:15毫克/千克q3w(7.5毫克/千克q3w)

剂量调整:不建议减少剂量，穿孔，严重出血等。

不良事件:高血压、骨髓抑制、周围神经病变、胃肠道反应、疲劳、血栓栓塞、出血、

安蒂尼

适应症:晚期NSCLC接受至少2种系统化疗后进展。那些有EGFR/ALK基因突变的人应该接受相应的靶向药物治疗。接受至少2种全身化疗后病情进展的小细胞肺癌。

临床研究:ALTER0303，OS 9.46个月对6.37个月，PFS 5.37个月对1.40个月。

用法:12 mg qd，连用2周，停药1周q21d。

剂量调整:按2 mg递减，8 mg qd不能耐受永久停药。轻度肝损害慎用，严重肝肾损害禁用。

不良事件:高血压、疲劳、手足皮肤综合征、胃肠道反应、肝损害、甲状腺功能异常、蛋白尿。注意间质性肺病(1.35%)、大出血和血栓栓塞事件。

联合用药:避免与CYP1A2和CYP3A4的强抑制剂和诱导剂联合用药。

重组人内皮抑素

适应症:NP方案一线治疗晚期非小细胞肺癌

临床研究:III期研究PFS为6.25个月对3.59个月，OS为14.87个月对9.90个月。

用法:7.5毫克/平方米d1-14 q3w

不良事件:心律失常、心功能下降、出血、过敏。肾功能不全者慎用。

附:

CYP3A4强抑制剂:伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑、阿扎那韦、利托那韦、克拉霉素、葡萄柚等。

CYP3A4诱导剂:利福平、利福喷丁、苯妥英、卡马西平、巴比妥类或圣约翰草等。

CYP3A4底物:苯二氮卓类、钙通道阻滞剂、那格列奈、麦角碱衍生物、激素避孕药等。

P-gp抑制剂:利托那韦、奈非那韦、环孢素A、酮康唑、伊曲康唑、红霉素、维拉帕米、奎尼丁、他克莫司、胺碘酮等。

P-gp诱导剂:利福平、苯妥英、苯巴比妥、贯叶连翘等。

CYP2D6底物:心律失常药、抗抑郁药、抗精神病药等。

CYP2C8底物:瑞格列奈等。