结节性硬化症(什么是结节性硬化症)

顾解放军306医院神经外科

结节性硬化症又称结节性脑硬化Bourneville病，可归入神经皮肤综合征(又称痣错构瘤病)，由外胚层器官发育异常引起，累及神经系统、皮肤和眼睛，也累及中胚层内胚层器官如心、肺、骨、肾和胃肠道。这种疾病常常侵犯许多信息资源、器官和组织，几乎任何器官或组织都可以受到影响。临床表现因病变部位不同而复杂多样，可出现肾功能衰竭、心力衰竭、癫痫持续状态、呼吸衰竭等并发症。

结节性硬化症表现为面部皮脂腺腺瘤、癫痫发作和精神发育迟滞。本病为常染色体显性遗传，但散发病例并不少见。据文献报道，该病发病率约为1/10万~ 3/10万，患病率为5/10万，男女比例约为2: 1 ~ 3: 1。

主要病因

结节性硬化症属于常染色体显性遗传，但散发病例也很常见。位于9q34或16p13.3的基因为抑癌基因，命名为TSC1和TSC2分别是。基因分别是Hamartin(错构瘤？)和块茎蛋白(马铃薯球蛋白)都调节细胞生长。

致病原因

胶质增生性硬化结节广泛发生于大脑皮质、白质基底神经节和室管膜下，常伴有钙沉积，可能导致异位和血管增生。

结节性硬化症

脑的病理变化是大脑皮质有许多硬结节，白质有异位细胞，脑室壁有小结节。皮质结节的数量从1个到40个不等，特别是在额叶，但也可发生在丘脑、基底神经节、小脑、脑干和不同大小的脊髓结节，其中一些结节直径可超过3cm，并表现为巨脑回畸形。

组织学上，结节由非常致密的细胶原纤维组成，其中含有异常的胶质细胞和正常或不典型的神经元。结节内可有钙盐沉积或囊变，正常皮质结构常紊乱。脑室室管膜下的小结节突入室内，呈闪亮的白色，质地坚硬，形成所谓的“蜡烛泪”征，有时阻断脑脊液循环，引起脑积水白质内异位核团，也由胶质细胞和变形的神经节细胞组成。较少的神经纤维主要分布在心室壁和大脑皮层之间。

脑部病变一般没有恶变的可能。皮肤的皮脂腺腺瘤由过度增生的皮脂腺、结缔组织和扩张的毛细血管组成。

本病常伴有视网膜神经胶质瘤、肿瘤或心肾畸形。还发现了甲状腺、胸腺、乳腺、胃肠、肝和脾、胰腺、肾上腺卵巢、膀胱和子宫的肿瘤。

临床表现

由于本病常侵犯多个器官和组织，几乎可累及任何器官或组织，临床表现因病变部位不同而复杂多样。但癫痫、面部皮脂腺瘤、智力低下最常见。有的患者可能只有三种症状中的一种，有的可能完全无症状，病理检查才发现。

结节性硬化症

1.皮肤症状

皮肤损伤是最常见的，往往是主要的诊断依据。约90%的患者有皮脂腺腺瘤，一般在2 ~ 5岁时发现。可见于两颊、下颌额部、眼睑及鼻部，对称分布为淡红色或红棕色的硬蜡样丘疹，可由针尖消退至蚕豆大小。皮脂腺瘤从出生到青春期偶有，因生长迅速而更为明显。85%的患者在看到脱色素点为椭圆形或不规则白色斑点，在紫外线下躯干、上下肢可看得更清楚。20%的患者有绿色颗粒状皮肤斑，多见于腰部及下背部皮肤，局部增厚、粗糙略高于皮肤。呈灰褐色，直径几毫米至5 ~ 6厘米。手指(脚趾)的甲下纤维瘤发生在青春期，生长在甲沟之外，有时它是这种疾病的唯一皮肤损害。此外，还可以看到牛奶咖啡色素斑和皮肤纤维瘤。

2.神经系统症状

癫痫和精神发育迟滞是这种疾病的特征。癫痫可发生在疾病的早期皮肤损害或颅内钙化之前数年。癫痫可以是任何形式的发作。起初，它可能表现为婴儿痉挛，然后转变为全身或部分癫痫发作。有些患者可能只有癫痫发作，没有其他临床表现。60% ~ 70%的患者有不同程度的智力低下，多发生在2 ~ 3岁。甚至更早的智力低下者几乎都有癫痫发作，而智力正常者癫痫发作约占70%。患有早期癫痫的人更有可能患有精神发育迟滞。极少数患者仅表现为精神发育迟滞而无癫痫发作。还有人格和行为异常，情绪障碍，精神障碍。偶尔有肢体瘫痪、共济失调、不自主运动等症状。少数患者因室管膜下结节阻塞脑脊液循环而出现脑积水和颅内高压。

3.其他性能

本病常伴有其他器官的肿瘤，如骨肿瘤、肺囊性纤维瘤、心脏横纹肌肉瘤、口腔纤维瘤或乳头状瘤等。视网膜瘤也是这种疾病的特征性表现之一。通常位于眼球后极，呈黄白色或灰黄色并稍有光泽，圆形或椭圆形，表面稍突起，边缘不规则呈齿轮状。视盘的大小是视盘的一半到两倍，而且随着年龄的增长有增大的趋势。晶状体肿瘤通常不会引起症状，只是偶尔会导致失明。还可以看到其他眼部表现，如突眼性青光眼、晶状体混浊、白内障、玻璃体出血、色素性视网膜炎、视网膜出血和原发性视神经萎缩。此外，颅内压增高可出现视盘水肿和继发性视神经萎缩。

症状和体征

皮肤损伤

特征性症状为口鼻三角对称的蝶形皮脂腺瘤，为针尖至蚕豆大小的淡红色或红棕色硬蜡样丘疹。约90%的丘疹出现在4岁之前，随年龄增长逐渐增多。青春期后，丘疹可通过融合成片，可发生于前额，极少累及上唇。85%的患者生后叶片出现3个以上1mm长的脱色素斑，沿躯干和四肢分布。10岁以后约有20%的患者在腰骶部可见到粗糙的鲨鱼皮斑，略高于皮肤，是结缔组织增生所致。牛奶咖啡，甲床下纤维瘤，神经纤维瘤也可见。

神经系统损伤

①癫痫:70-90%的患者有癫痫发作，起初可为婴儿痉挛，若伴有皮肤色素脱失可诊断为结节性硬化症；之后转为全面、单纯部分和复杂部分发作，频繁写作者常有不听话、固执、迟钝等性格改变。

②精神发育迟滞:通常呈进行性，常伴有情绪不稳定、行为幼稚、冲动、思维障碍等精神症状。几乎所有智障人士都有癫痫发作；

③少数患者伴有颅内压增高及瘫痪、偏瘫或锥体外系症状等神经系统体征。

眼部症状

50%的患者患有视网膜和视神经胶质瘤。眼底检查可见视乳头附近有许多卵样钙化结节或视网膜周围有黄白色环状病变，易误诊为视乳头水肿或假性视乳头炎。

内脏损伤，请点击此处进入图片描述。

肿瘤和囊肿是最常见的，其次是心脏横纹肌肉瘤、肺癌和甲状腺癌。

病理生理学

胶质增生性硬化结节广泛发生于大脑皮质、白质、基底神经节和室管膜，常伴有钙沉积，可能导致一维病变和血管增生。突入脑室的硬化结节可形成“烛状泪”的独特影像征象。如果室间孔和第三脑室堵塞，脑积水和颅内压会升高。皮脂腺瘤由皮肤神经末梢、增生的结缔组织和血管组成。视网膜可见神经胶质瘤和神经节细胞瘤，心、肾、肺、肝也可发生肿瘤。

诊断检查

(1)辅助检查

①头颅平片可见结节状钙化和巨大脑背压；侧脑室结节和钙化、皮质和小脑结节的CT表现具有诊断意义。

②脑电图显示高幅度心律失常和各种癫痫波；

③脑脊液汁正常；

④蛋白尿和镜下血尿提示肾损害。

(2)诊断和鉴别诊断

1.诊断:根据常染色体显性遗传的家族史，典型的皮脂腺腺瘤，三个以上的色素脱失斑，癫痫发作包括婴儿痉挛，精神发育迟滞等，临床上可以诊断，如CT检查发现颅内钙化和室管膜下结节。

2.鉴别诊断:应与神经纤维瘤病相鉴别，神经纤维瘤病也累及皮肤、神经系统和视网膜。

请点击此处输入治疗计划的图片说明。

目前，这种疾病没有特效疗法。对于对症治疗，如控制癫痫发作和婴儿痉挛，可以使用ACTH。脱水器用于降低颅内压，脑脊液循环梗阻可手术治疗，面部皮脂腺瘤可整容治疗。FDA批准雷帕霉素治疗肺淋巴管平滑肌瘤病(LAM)。依维莫司被批准用于治疗成人和儿童室管膜下巨细胞星形细胞瘤，但它不能根除肿瘤。2009年，FDA批准使用维格巴丁(vgb)治疗结节性硬化症和婴儿痉挛症的儿童。如果错构瘤颅内面积较大，可以进行手术。