甲基化(蛋白质的甲基化修饰)

蛋白质的甲基化是指将甲基酶促转移到蛋白质中的残基，通常是赖氨酸或精氨酸，包括组氨酸、半胱氨酸和天冬酰胺。蛋白质甲基化是一种常见的修饰。大鼠肝细胞核总蛋白提取物中约2%的精氨酸残基为二甲基。

蛋白质甲基化常与乙酰化并列，因为它们是常见的表观遗传修饰，常发生在组蛋白上。但从化学反应的角度来看，乙酰化可以看作是一种短链脂肪酰化修饰。这里主要讨论甲基化。

蛋白质的甲基化供体是S-腺苷甲硫氨酸(SAM)，受体通常是赖氨酸的氨基和精氨酸的胍基。此外，甲基化反应可以发生在组氨酸的咪唑基、谷氨酰胺和天冬酰胺的酰胺基、半胱氨酸的巯基、半胱氨酸的羧基以及谷氨酸和天冬氨酸侧链的羧基。

半胱氨酸的羧甲基化的例子，我们在讨论蛋白质的异戊二烯时提到过。某些具有CAAX序列的蛋白质在加入异戊二烯后会切断AAX，然后半胱氨酸的羧酸被甲基化形成甲酯。

以及精氨酸和赖氨酸的甲基化。摩尔内分泌素。2009年9月；23(9): 1323–1334.

赖氨酸残基可以通过单甲基化、二甲基化或三甲基化进行修饰。精氨酸可以是单甲基化或二甲基甲基化，后者可以是不对称的(两个甲基连接在精氨酸侧链末端的同一个N原子上)或对称的(两个末端N原子各有一个甲基)，这取决于甲基转移酶。人类表达27种赖氨酸甲基转移酶(KMT)和9种蛋白质精氨酸甲基转移酶(PRMT)。

赖氨酸甲基化最初被认为是一种永久性的共价标记，但后来发现赖氨酸甲基化可以通过去甲基化来瞬时动态调节。许多酶催化赖氨酸的去甲基化，其中最大的是含有Jumonji C(JmjC)结构域的去甲基化酶，它是2-氧代戊二酸和Fe2+依赖性双加氧酶。

核小体组蛋白甲基化作为一种经典的表观遗传修饰，是染色质结构和基因转录活性的重要调节因素。组蛋白H3和H4上至少有5个精氨酸残基(H3R2、H3R8、H3R17、H3R26和H4R3)和6个赖氨酸残基(H3K4、H3K9、H3K27、H3K36、H3K79和H4K20)可以甲基化。不是，宇称的甲基化可能对转录产生不同的正负效应。

除了组蛋白，许多蛋白质都可以被甲基化。蛋白质甲基化可能影响蛋白质-蛋白质相互作用、蛋白质-DNA或蛋白质-RNA相互作用、蛋白质稳定性、亚细胞定位或酶活性。许多转录因子的甲基化修饰可以影响基因表达。

酵母核糖体蛋白表面和内部的甲基化位点。趋势生物化学科学。2013年5月；38(5): 243–252.

与乙酰化和磷酸化不同，甲基化不影响残基的总电荷。但是甲基的存在还是影响了它的性质。一个典型的例子是精氨酸甲基化影响相分离过程。

精氨酸侧链的正电荷可以吸引芳环上的电子，属于阳离子相互作用。这种力往往在蛋白质折叠和蛋白质与其他分子的相互作用中发挥重要作用，如参与液-液相分离过程(LLPS)。

精氨酸甲基化减弱阳离子相互作用。生物化学杂志。2019年5月3日；294(18): 7137-7150.

大分子通过相分离形成冷凝物，也称为液滴或无膜细胞器(MLO)。这种冷凝物是亚稳态的，可以硬化成粘稠的液体、凝胶甚至固体淀粉状蛋白。这一过程可与许多生理和病理现象有关，如高级染色质结构、基因表达、核糖体形成、DNA损伤反应和神经退行性疾病。

FUS(融合在肉瘤中)是一种多功能的DNA/RNA结合蛋白，在RNA的转录、剪接、运输和翻译中起重要作用。然而，其功能障碍会导致多种神经退行性疾病，称为FUS蛋白病，包括FUS相关的额颞叶变性/痴呆(FTLD-FUS)、肌萎缩侧索硬化(ALS-FUS)等。

FUS的低复杂度(LC)结构可以形成反平行片层结构，这种结构可以稳定其液滴和凝胶状态，从而促进一些相分离过程，例如核糖核蛋白(RNP)颗粒的形成。在这个过程中，精氨酸和酪氨酸之间的阳离子相互作用是关键的驱动力。研究表明，精氨酸的甲基化会削弱这种作用，从而降低LLPS。

精氨酸甲基化影响FUS的相分离。细胞。2018年4月19日；173(3):720–734

RNP粒子参与调节亚细胞部位(如轴突末端和树突)中局部RNA和蛋白质的代谢。如果这个过程出了问题，它可能会导致疾病，如ALS和FTLD。目前已发现甲基化被抑制时会形成低甲基化FUS(HYPO-FUS)，使LLPS加强，形成大量液滴和富折叠水凝胶，促进淀粉样蛋白沉积，最终导致神经退行性疾病。

参考资料:

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3.FUS相分离受分子伴侣和精氨酸阳离子相互作用甲基化的调节。细胞。2018年4月19日；173(3):720–734

4.蛋白质甲基化和去甲基化在核激素信号传导中的作用。摩尔内分泌素。2009年9月；23(9): 1323–1334.

5.李泳浩等人的迷你综述:非组蛋白的蛋白质精氨酸甲基化在转录调控中的作用。摩尔内分泌素。2009年4月；23(4): 425–433.